Зарегистрироваться

Бионеорганическая химия

Категории Бионеорганическая химия | Под редакцией сообщества: Химия

Бионеорганическая химия - область химии, исследующая роль отдельных химических элементов (прежде всего металлов) в живой природе.

Предмет и задачи бионеорганической химии 

Бионеорганическая химия (БНХ) возникла во 2-й половине ХХ века на стыке биологии, химии, медицины, биохимии, молекулярной биологии и др. Формирование БНХ как науки было подготовлено многочисленными экспериментальными данными в области классической химии, медицины, токсикологии и науки о питании. БНХ является своеобразным «мостом» между неорганической химией и биохимией. 

Основной задачей БНХ является изучение роли химических элементов в возникновении и развитии физиологических и патологических процессов в живом организме. Отсюда вытекает тесная связь БНХ с биохимией, медициной, фармакологией, экологией. Каждая из этих областей науки подходит к изучению БНХ со своей стороны и использует присущие данной конкретной науке методы исследования. БНХ – сравнительно молодая область науки. По образному выражению одного из её основоположников Р.Дж.П.Уильямса (R.J.P. Williams) «бионеорганическая химия в настоящее время похожа на неорганическую химию до открытия Периодического закона». Действительно, несмотря на обширный накопленный к настоящему времени материал о роли химических элементов в биосфере, об участии как простых, так и сложных химических соединений в жизненно важных процессах, механизмы действия множества соединений до сих пор до конца не выяснены. Можно только сделать вывод, что свойства элементов (степень окисления, координационное число и др.), проявляемые ими в биосфере, часто отличаются от тех, которые эти элементы проявляют в геосфере. Многие важные биологические процессы требуют участия металлов — это и дыхание, и фотосинтез, и передача нервных импульсов, и многие метаболические превращения, и сокращения мускулов, а также защита от токсичных и мутагенных воздействий, и многое другое. Поэтому особое внимание БНХ уделяет роли элементов-металлов в живом организме, в последнее время БНХ называют, как правило, область науки, изучающую роль металлов в живой природе. Как известно, одной из главный функций ионов металлов является способность к комплексообразованию, поэтому «БНХ по сути своей является биокоординационной химией (БКХ)», К.Б.Яцимирский. Основные задачи БНХ и БКХ можно сформулировать следующим образом: 

  1. изучение на молекулярном уровне взаимодействия металлов (в первую очередь биометаллов) с биолигандами;
  2. исследование природных соединений, содержащих металлы, — металлобелков, металлоферментов, проблемы транспортировки и накопления металлов in vivo,
  3. моделирование биологических и биохимических процессов;
  4. использование результатов БНХ в медицине: диагностика заболеваний, создание новых препаратов и установление механизма их действия;
  5. применение в охране окружающей среды, в агротехнике.

Одной из главных трудностей БНХ является правильная экстраполяция результатов, полученных in vitro, на объяснение процессов, протекающих in vivo, (т.е. в живой природе).

Таким образом, бионеорганическая химия объединяет два основных направления: изучение природных соединений, содержащих неорганические элементы, и введение металлов в биологические системы в качестве зондов, искусственных субстратов и лекарств.

Биологическая роль важнейших биометаллов

Бионеорганическая химия по сути своей является биокоординационной химией, так как ионы металлов находятся в организмах в виде комплексных (координационных) соединений. Биолиганды различных типов имеют набор разнообразных донорных атомов: O, S, N, P, - с которыми большинство металлов образуют координационные связи.

К биогенным металлам относят следующие 10: s-элементы Na, K, Mg, Ca; 3d-элементы Mn, Fe, Co, Cu, Zn и лишь один 4d-элемент - Mo. Многие другие металлы, кроме 10 упомянутых, также проявляют биогенные свойства, но их роль пока до конца не выяснена. Так как биогенные металлы обладают различными свойствами, в большинстве случаев отвечающими их положению в Периодической системе, то и биологические функции их различны (табл. 4). Так, ионы щелочных металлов, менее всего способные к образованию координационных связей, участвуют в создании электролитной среды организма, определяют процессы всасывания веществ из-за различий в осмотическом давлении в органах и тканях. Ионы Са2+, образующие плохорастворимые соединения, служат основой «несущих» систем организма: скелета, хрящей. Биометаллы являются центрами около 30% всех ферментативных систем (табл.1). Так, легко гидролизующиеся металлы (Mg, Zn) участвуют в реакциях ферментативного гидролиза; металлы, проявляющие переменную валентность и переменное координационное число (Cu, Fe, Mo) регулируют многие окислительно-восстановительные процессы. Биосфера представляет собой среду с подвижным равновесием как на макро-, так и на микро-уровне. Для элементов в биосфере характерно распределение во внутри- или внеклеточном пространстве. Так, например, внеклеточными элементами являются Na, Ca, Cu, Mo, Cl, Si, Al, а внутриклеточными - K, Mg, Fe, Co, Zn, Ni, Mn, S, P, Se .

Натрий, калий

Если в геосфере ионы Na+ и К+ встречаются всегда вместе, и их разделение представляет непростую задачу, то в биосфере эти ионы распределяются по разные стороны клеточных мембран. Эти ионы непрерывно движутся по ионным каналам в обоих направлениях, причем против градиента концентраций, т.е. от области меньших концентраций в сторону больших. Самопроизвольно такой процесс протекать не может, и энергию ему сообщает реакция гидролиза АТФ. К+ проникает внутрь клетки за счет сродства к белку мембраны фосфатопротеину. В клетке происходит гидролиз АТФ с образованием АДФ (аденозиндифосфорной кислоты), освобождающаяся группа РО43- фосфорилирует фосфатопротеин, и он «отпускает» ион К+ во внутриклеточное пространство. Полученный фосфорилированный фосфатопротеин обладает, в свою очередь, повышенным сродством к иону Na+, он захватывает его и “уходит” с ним наружу, где “отпускает” ион Na+ «на свободу» во внеклеточное пространство. Так по одной из схем работает калий-натриевый насос[1], основной задачей которого является поддержание баланса калий – натрий во всех системах организма. Этот баланс обеспечивает, во-первых, поддержание необходимого осмотического давления биожидкостей, которое является движущей силой всех процессов всасывания и выведения; во-вторых, сохранение присущего каждому органу и ткани значения рН; в-третьих, натрий и калий играют важнейшую роль в передаче нервных импульсов.

Магний, кальций

Ион Mg2+ - более сильный комплексообразователь, чем ион Са2+, и поэтому служит центром некоторых металлоферментов (табл.1), например, катализирует столь важный гидролиз АТФ. В растительном мире Mg2+ входит в координационный центр хлорофилла[2], управляющего таким глобальным процессом, как фотосинтез, состоящий в превращении Н2О и СО2 в углеводы и О2 под действием световой энергии. В этой окислительно-восстановительной реакции СО2 восстанавливается до углеводов, а Н2О окисляется до О2. На 1-й стадии фотосинтеза хлорофилл, в координационном центре которого находится ион Mg(2+), фотохимически возбуждается и с участием железосерных белков восстанавливает СО2. 2-я стадия фотосинтеза включает целую серию реакций с участием молекул АДФ, АТФ, производных хинона, комплексов Mn(2+) и Mn(4+), в результате чего Н2О окисляется до О2. Надо отметить, что координация Mg2+ с хлорофиллом нетипична с точки зрения классических представлений о Mg как комплексообразователе, так как он координирован с донорными атомами N и проявляет нехарактерное для него координационное число 5.

Содержание Са2+ в организме составляет ~1%, он содержится в каждой клетке живого организма. Кальций – 5-й по распространённости in vivo элемент после C, H, O, N. В организмах млекопитающих 95% кальция приходится на твердые ткани: кости и зубы, где он находится в виде фторапатита и гидроксиапатита; в организмах птиц и моллюсков преобладает СаСО3. Кальций тесно связан с процессами биоминерализации. В стенках сосудов и артерий кальций присутствует в виде СаСО3, комплекса с холестерином, а в почках – в виде оксалатов или уратов (солей мочевой кислоты). Ионы Са2+ принимают активное участие в сокращении мышечных волокон, активации многих ферментов (табл.1), регуляции процесса свертывания крови. Концентрация Са2+ в организме регулируется гормонами паращитовидных желез кальцитонином, а усвоение определяется содержанием в организме витамина D. Недостаток этого витамина приводит к снижению всасывания Са и проявляется в виде заболевания рахита. Са – внеклеточный элемент; его концентрация в клетке мала: ~ 10 –7 моль/л, а вне клетки - ~ 10-3 моль/л, причем этот градиент концентраций сохраняется благодаря Са-насосу[3]. Некоторые соли Са2+ применяются в качестве лекарственных средств: хлорид и глюконат, гипс CaSO4.

d- элементы – биометаллы

Переходные биометаллы обладают особыми свойствами, главное из которых – высокая способность к комплексообразованию. Образуя разнообразные комплексы с многочисленными биолигандами живого организма (табл.1), переходные биометаллы по существу ведут себя, как «организаторы жизни».

Так, например, Mn2+, радиус которого близок к таковому для Mg2+, образует комплексы с О- и N-донорными биолигандам. Марганец входит в состав активного центра многих ферментов, (табл. 1), а также участвует в синтезе витаминов группы В и влияет на синтез гемоглобина.

Таблица №1. Некоторые металл-содержащие белки и ферменты


Биометалл

Биолиганд

Na(+)

Активатор Na-специфичной АТФ-азы

К(+)

Активатор пируватфосфокиназы и К-специфичной АТФ-азы

Mg(2+)

Активатор фосфотрансферазы, фосфогидразы

Са(2+)

Кальцитонин, аспартаты, глутаматы

Mn(2+,4+)

Пируваткарбоксилаза, аргиназа, холинэстераза,фосфоглюкомутаза, перокисдаза, аминофенолоксидаза

Fe(гем)

Гемоглобин, пероксидаза, каталаза, цитохром Р-450, триптофан, диоксигеназа, цитохром с

Fe(не гем)

Пирокатехаза, ферредоксин, гемэритрин, трансферрин, аконитаза

Со(В12 коэнзим)

Глутаматмутаза, диолдегидраза, метионинсинтетаза

Со(2+), нонкоррин

Дипептидаза, рибонуклеотидредуктаза

Cu(2+)

Тирозиназа, аминоксидаза, лакказа, пероксидаза, аскорбатоксидаза, церулоплазмин, супероксиддисмутаза, пластоцианин, метионинсинтетаза

Zn(2+)

Карбангидраза, карбоксипептидаза, алкогольдегидрогеназа

Мо(6+)

Альдегидоксидаза, ксантиндегидрогеназа, железосерные белки, нитрогеназа

Физиологическая роль железа связана с его способностью образовывать комплекс с молекулярным О2, а также с различными биолигандами . Проявляя степени окисления 2, 3 и 4 и координационные числа 4 и 6, железо очень мобильно в своих соединениях, легко переходя от одного типа координации биолиганда к другому. В организме железо встречается как в виде «гемовых» соединений (гемоглобин, миоглобин), так и в «негемовой» форме (ферритин, сидерофилин). Гемоглобин – тетрамер из подобных миоглобину субъединиц с 4-мя атомам железа, совместно связывающими кислород[4]. Ключевой момент участия гемоглобина в дыхательным цикле состоит в координации молекулы О2, втягивании фрагмента гемоглобина Fe --- O2 в так называемый «имидазольный карман», а затем распределении О2 током крови по сосудам. Токсическое действие молекул и ионов, сходных с молекулой О2: CN-, CO и др., - обусловлено их более прочной связью с ионом Fe. Негемовые протеины - железосерные белки ферритин, трансферрин - играют роль «накопителей» железа, необходимого для работы различных железозависящих ферментов (пероксидаза, каталаза). Некоторые из этих соединений имеют небольшую молярную массу и построены в виде клеток – кластеров[5].

К белкам – переносчикам электронов относятся и железосерные белки, содержащие фрагменты кластера (Fe-S)n , называемого ферредоксином. В них железо тетраэдрически окружено атомами серы тиолатных фрагментов цистеина. Известны примеры координации железом кроме атомов серы также и карбоксилатых лигандов, имидазола, алкоксигрупп (в серине) и внешних лигандов Н2О и ОН-. При

этом координационное число атома железа возрастает до 6. Помимо кубических кластеров типа [4Fe – 4S] известны и более крупные: [8Fe - 7S] и [Mo–7Fe–8S–X] (в нитрогеназе). 

Низкое содержание железа в крови приводит к заболеванию железистой анемии.

Кобальт входит в состав кобаламина[6] – витамина В12. Это эндогенный витамин, который синтезируется микрофлорой кишечника. Кобаламин содержит макроцикл – корриновое кольцо, связанное с нуклеотидом и диметилбензимидазолом. Полость в центре корринового кольца занята атомом Со с координационным числом 5, а шестое координационное место может занимать, как например в коферменте В12, 5-деоксиаденозин, связанный с Со через группу –СН2 -. Благодаря этому кофермент В12 является редким примером природного металлорганического соединения. Если шестое координационное место занимают какие-либо другие небольшие лиганды, то получается аквакобаламин, гидроксокобаламин, цианокобаламин (известный как собственно витамин В12 . В кобаламине атом Со может находиться в трёх состояниях окисления: +3, +2 и +1, причем все они низкоспиновые. Главная ферментативная роль кобаламина связана с переносом атомов Н или групп СН3 между биолигандами. При недостатке витамина В12 возникает заболевание злокачественная анемия. Соли Со2+ способствуют накоплению некоторых других витаминов: пиридоксина, никотинамида, - которые положительно влияют на все виды обмена веществ: белковый, минеральный и углеводный. Избыток Со подавляет функции щитовидной железы, так как влияет на содержание иода в её гормоне. Это проявляется в виде заболевания – эндемического зоба, распространенного в регионах с повышенным содержанием кобальта в почве и питьевой воде. Интересно отметить, что ближайший аналог Со - никель – считается нежелательным и даже опасным в биосфере. Однако, Ni (в не установленной до сих пор степени окисления) входит в активный центр фермента уреазы, ответственной за гидролиз мочевины, а также вместе с кофактором F-430 «помогает» бактериям-метаногенам восстанавливать группы СН3СО- до СН4.

Человек в сутки поглощает с пищей 2 – 3 мг меди, из которых усваивается всего 30%. В растительных и животных организмах медь находится в виде координационных соединений, причем в основном это медьсодержащие белки (табл.1). Ферментов, содержащих медь в активном центре, насчитывается более 20, большинство из которых оксидазы, биологическая роль которых связаны с процессами гидроксилирования, окислительного катализа, переноса кислорода. Наиболее подробно изучена роль меди в ферменте цитохромоксидазе, который управляет реакциями типа О2 ® Н2О, О2® Н2О2, а также очень важной для организма реакцией диспропорционирования О2- ® О2- + Оо , протекающей при участии фермента супероксиддисмутазы[7]. Отклонения от нормы в содержании меди приводит к тяжелым и часто необратимым заболеваниям. Так, например. выведение меди из соединительной ткани физиологическим путем или под действием некоторых лекарств ведет к красной волчанке, а накопление меди в печени или мозге – к ревматоидному артриту – болезни Вильсона.

Ионы Zn2+ образуют комплексы с лигандами с донорными атомами О и N. Цинк входит в состав активного центра в состав многих важных ферментов (табл.1), в основном, катализирующих реакции гидролиза пептидов, коллагена, фосфолипидов и др. Цинк активирует фермент карбангидразу[8], ответственный за гидратацию СО2 в биожидкостях и перенос ионов Н+ к СО32- . Цинк нормализует сахарный обмен и необходим для нормальной секреции инсулина.

Цинк-содержащие белки образуют примечательные по своей форме «цинковые пальцы», играющие большую роль в связывании и распознавании ДНК (факторы транскрипции с доменами типа «цинковые пальцы», нуклеазы с «цинковыми пальцами») и, следовательно, в передаче генной информации. Схема связывания ДНК наглядно представлена в ролике на сайте youtube.com. Образование «цинковых пальцев» происходит за счет координации фрагментов белка типа (Cys)2(His)2, (Cys)3(His), (Cys)4 (либо тиолатные кластерные комплексы с мостиковыми остатками цистеина) с цинком, при этом образуются характерные складки – «пальцы» . Повторяюшиеся домены обеспечивают многоточечное и специфичное связыванние с ДНК.

Молибден способен проявлять как различные степени окисления (+4, +5, +6), так и переменные координационные числа (4, 5, 6, 8). Поэтому биологическое действие Мо разнообразно. Именно наличие Мо позволяет бобовым растениям усваивать атмосферный азот[9]. В организме животных Мо входит в состав окислительно-восстановительных ферментов (табл.1), в том числе ксантиноксидазы, участвующей в обмене пуринов и переносе О2. При избытке Мо в почве он накапливается в организме, что способствует активизации ксантиноксидазы и синтезу избыточного количества мочевой кислоты. В результате этого образуются кальциевые соли этой кислоты – ураты, которые отлагаются в суставах, вызывая подагру.

Комплексы металлов применяются в виде разнообразных лекарственных средств, так как хорошо известно, что комплексы лучше, чем свободные лиганды, проникают через каналы мембран.

Токсическое действие металлов 

 Рассматривая токсическое окружающей среды, часто употребляют термин «токсичные элементы» или «токсичные соединения». Однако, токсичное действие того или другого элемента существенным образом зависит от его распространенности в окружающей среде, в том числе и от того, является ли токсичное соединение природным или образовалось в результате промышленной деятельности человека. Кроме того, ни одно соединение нельзя назвать абсолютно токсичным или абсолютно нетоксичным; как писал Парацельс «Всё яд, дело в дозе». Каждый орган или ткань живого организма нормально функционирует лишь для некоторого интервала (допустимых значений) концентраций какого-либо соединения. Отклонения содержания этого соединения от нормы вызывает патологическую реакцию и является, собственно, причиной токсичности. На токсичность соединений существенно влияют: доза; общие свойства соединения; способность биологической системы абсорбировать и транспортировать соединение к необходимому органу; способность соединения трансформироваться в более или менее токсичные формы; способность соединения взаимодействовать с макромолекулами. Так, например, многие тяжелые металлы токсичны, так как блокируют многие ферменты (табл.2), но так как многие из них относятся к редким и рассеянным элементам, то токсичность их не так значима. Снижена токсичность и тех соединений, которые плохо растворимы в воде (например, PbS) и не усваиваются организмом. Однако, токсичность соединений некоторых элементов, например ртути, повышается из-за действия микроорганизмов, легко усваивающих плохорастворимые соединения ртути и затем «передающие» их высшим животным.

Таблица №2. Ферменты, ингибируемые тяжелыми металлами

Металл

Фермент

Hg(2+)

Щелочная фосфатаза, глюкоза-6-фосфатаза, лактодегидрогеназа

Cd(2+)

Аденозинтрифосфатаза, алкогольдегирогеназа, амилаза, карбоангидраза, карбоксипептидаза,глутаминооксалоацетатотрансаминаза

Pb(2+)

Ацетилхолин, эстераза, щелочная фосфатаза, аденозинтрифосфатаза, карбоангидраза, цитохромоксидаза

В настоящее время существуют особые отрасли науки, такие как токсикология, экотоксикология, возникшие на стыке биологии, медицины, физиологии, популяционной генетики, химии, которые интенсивно изучают причины токсичности веществ и способы детоксикации.

Из объектов бионеорганической химии именно тяжелые металлы в форме комплексов наиболее опасны для жизнедеятельности организмов. Атака тяжелых металлов направлена на гемсодержащие белки и ферменты; на системы пероксидного и свободнорадикального окисления липидов и белков; на системы антиоксидантной защиты; на ферменты транспорта электронов и синтеза АТФ; на белки клеточных мембран и ионные каналы мембран. Так, например, ионы Pb(2+), Hg(2+), Co(2+), Cd(2+) образуют прочные комплексы с аминокислотами и многими другими биолигандами, в особенности содержащими группы RS- и HS-. Токсическое действие тяжелых металлов проявляется в том, что, обладая подходящим размером и характером электронной оболочки, они могут вместо биометаллов «встраиваться» в соответствующие рецепторы, блокируя действие субстратов (табл.2).

Лекарственные препараты на основе координационных соединений металлов

Если в организме обнаружены токсичные металлы в количестве, превышающем допустимый порог, то для выведения их применяются специальные препараты. Обычно это активные лиганды с набором различных донорных атомов и способные образовывать прочные комплексы с нежелательными металлами.

Если ион металла специально вводят в организм в виде лекарственного средства, то удобной формой для этого служит обычно координационное соединение данного металла с лигандом, который либо присутствует in vivo (эндогенный лиганд), либо с нетоксичным экзогенным лигандом. Доказано, что биодоступность комплекса, как правило, выше, чем у свободного иона металла, так как комплекс легче проходит через липидные оболочки клеток по ионным каналам. Комплексы металлов широко используются в качестве лекарственных средств[10]. Рассмотрим, следуя группам Периодической системы, важнейшие координационные соединения металлов, играющие значительную роль в фармакологии.

Металлы I и II побочных групп Периодической системы

Простые некомплексные соединения металлов I и П групп издавна нашли применение в качестве антисептических средств, например CuSO4, AgNO2, HgNH2Cl, HgCl2, ZnS, ZnO и др., а также и сами чистые металлы Cu, Ag, Au в тонкоизмельченном виде. Комплексы меди с тиосемикарбазонами и Шиффовыми основаниями применяются в качестве бактерицидных средств. Лечение препаратами золота, называемое хризотерапией, было известно еще с 2500 г. до н.э. в Китае. В виде официальных фармацевтических средств соединения золота нашли применение с 20-ых годов ХХ в. как средства для борьбы с туберкулезом, артритами и др. 

Действие препаратов Au начинается с того, что вводимые внутривенно комплексы диссоциируют в плазме крови, и свободные ионы Au+ связываются с тиоловыми (-SH) группами белков крови и быстро разносятся по организму. Считают, что ионы Au+ блокируют избыточные сульфгидрильные группы, но могут и действовать по-другому, например, ингибируя активные формы радикалов ОН и О2-. Главным недостатком препаратов Cu, Ag, Au является плохая переносимость желудком. Отклонения от нормы в содержании меди приводит к тяжелым и часто необратимым заболеваниям. Так, например, выведение меди из соединительной ткани физиологическим путем или под действием некоторых лекарств ведет к красной волчанке, а накопление меди в печени или мозге – к ревматоидному артриту – болезни Вильсона.

Препараты биометаллов Mg и Са, в том числе и комплексные, являются распространенными антацидными (противокислотными) средствами. Комплексы магния и калия с аспарагиновой и глутаминовой кислотами, аспаркам и глутамаг соответственно, являются лекарственными препаратами, улучшающими тонус кровеносных сосудов.

Некоторые соли Са2+ применяются в качестве лекарственных средств: хлорид CaCl2, комплекс с глюконовой кислотой (глюконат), гипс CaSO4• 2Н2О.

Препараты, содержащие Zn, предназначены для правильного функционирования Zn-зависящих ферментов, что важно, например, при лечении сахарного диабета.

Препаратов ртути теперь обычно избегают из-за токсичности ртутьорганических соединений, но раньше использовали сулему HgCl2 как антисептик при контакте с больными проказой и ртутносерную мазь при лечении кожных заболеваний.

Металлы III группы

Соединения Al в сочетании с оксидами MgO, SiO2 давно известны как антациды. Интересно, что Al, широко распространенный в геосфере, практически не усваивается живыми организмами. Причиной этого является плохая растворимость гидроксида и фосфата Al, которая не позволяет этим соединениям накапливаться в организме. Однако, комплексы Al с такими биолигандами, как углеводы и жиры, содержащими большое количество донорных атомов кислорода, являются нейротоксичными и, отлагаясь в тканях мозга, способствуют развитию болезни Альцгеймера. Поэтому в настоящее время рекомендуют избегать алюминиевой посуды для приготовления пищи.

Соединения Ga , а именно нитрат галлия был известен как первый «неплатиновый» канцеростатик, то есть препарат, останавливающий рост опухолевых клеток. Механизм действия препарата не выяснен, но предполагают, что ионы Ga3+ могут частично ингибировать ДНК- и РНК-зависящую полимеразу, а также подавляют захват ионов Са молекулами АТФ. Изотоп индия 111In в виде его комплекса с этилендиаминтетраметиленфосфоновой кислотой используется в радиофармации. Комплексы таллия применяют для борьбы с грызунами.

Редкоземельные элементы

Редкоземельные элементы (РЗЭ, лантаниды, Ln) не относятся к классическим биометаллам. Однако известно, что они способны проявлять некоторую биологическую активность. Так, было обнаружено, что РЗЭ накапливаются в листьях папоротников, в жень-шене, в некоторых алкалоидах, выделенных из растений. В живых организмах РЗЭ концентрируются, главным образом, в скелете (тяжелые РЗЭ), в жировой ткани печени (легкие РЗЭ), а также в плазме крови. РЗЭ могут поступать в живые организмы с питьевой водой, с атмосферной пылью. Промышленные выбросы также содержат оксиды РЗЭ в пламени и дымах.

Биологическая роль РЗЭ, их токсическое и фармакологическое действие многие годы оставались в тени. Первое упоминание о фармакологическом действии солей РЗЭ было в конце XIX века, когда было предложено использовать оксалат церия Се(С2О4)2 в качестве противорвотного средства. В 1897 г. сообщалось о противомикробном действии солей РЗЭ при лечении туберкулёза и проказы. Уже после 2-й мировой войны обратились к некоторым радиоактивным изотопам РЗЭ, которые, накапливаясь в определенных тканях организма, позволяют диагностировать различные патологии, а в ряде случаев и проявлять противоопухолевое действие, разрушая за счет радиоактивного излучения новообразования. С 20-ых годов ХХ века стало известно и о влиянии солей РЗЭ на свертываемость крови. Выяснилось, что способность ионов РЗЭ замещать ионы Са можно использовать не только для диагностического зондирования, но и для регуляции важных процессов обмена Са в организме, например, при свертывании крови. Ключевым моментом в каскадном процессе свертывания крови является образование комплекса Са с протромбином. Препараты РЗЭ, введенные в виде растворимых комплексов с биолигандами (аминокислотами, витаминами и др.), вытесняют Са из комплекса с протромбином, и кровяной сгусток не образуется. Это очень важно как для предотвращения коагуляции донорской крови при ее хранении, так и для препятствий при образовании тромбов in vivo. Эти антикоагулянтные свойства соединений РЗЭ до сих пор не нашли полноценного практического применения из-за необоснованной боязни токсического действия РЗЭ при внутривенном введении. Кроме того, широко известный антикоагулянт гепарин намного дешевле.

Что касается других видов фармакологического действия РЗЭ на организм, то сообщается о том, что РЗЭ снижают артериальное давление, понижают уровень сывороточного холестерина и глюкозы, угнетают аппетит, обладают умеренным противовоспалительным действием. К настоящему времени известны немногочисленные лекарственные препараты на основе РЗЭ. Это мазь флогосам на основе соединений самария, а также комплексы Gd с объёмными лигандами, например диэтилентриаминпентауксусной кислотой, ДТПК, - магневист, гадотерат, полиаспартат, используемые как контрастные вещества в медицинской томографии. Комплексы Eu применяются в флуоресцентном иммуноанализе. В 2000 – 2005 гг. на конгрессах по медицинской химии сообщалось, что некоторые соединения РЗЭ (особенно ионы Gd, Tb, Tm, Ce, но не La, Eu, Lu, а также Ca, Mg, Zn) являются антиоксидантами и выступают в качестве ловушек для активных кислородсодержащих радикалов. Что касается токсического действия РЗЭ, то обычно его преувеличивают. Сами ионы РЗЭ не относятся к агрессивным катионам, так как не обладают выраженными окислительными свойствами, а кроме того в значительной степени «закрыты» гидратными оболочками, что снижает их активность. Конечно, весьма токсичны ингаляции паров порошкообразных оксидов РЗЭ, соли РЗЭ эмбриотоксичны, так как вызывают деформацию скелета.

С другой стороны, способность некоторых металлов с выраженными спектральными и магнитными свойствами позволяет использовать их как зонды на места связывания биометаллов (табл.3). Наиболее применимы в качестве зондов ионы редкоземельных элементов, которые по радиусу и электронной оболочке являются близкими аналогами ионов Са(2+). Это же сходство ионов лантанидов и кальция позволило использовать комплексы РЗЭ как антикоагулянты крови, так как они вытесняют кальций из его комплекса с протромбином в каскадном процессе свертывания крови.

Таблица №3. Замещение катионов

 

Катион биометалла, радиус (нм)

Катион металла-зонда

К(+), 0,133

Tl(+), 0,140; Rb(+), 0,148

Mg(2+), 0,065

Mn(2+), 0,08; Zn(2+), 0,074; Be(2+), 0,034

Ca(2+), 0,099

Eu(2+),0,112; La(3+), 0,115; Nd(3+), 0,098

Zn(2+), 0,074

Co(2+), 0,082; Cd(2+), 0,097; Cu(2+), 0,072; Ni(2+),0,068

Элементы IV группы

Представителем Ge-содержащих препаратов является спирогерманий, обладающий свойствами

иммуностимулятора и цитостатика. Препарат олова – сталинон - применяют против фурункулёза, а раствор трибутилбензоата олова в смеси пропилового спирта с водой – как эффективное противогрибковое средство. 

Элементы V группы

Лекарственные препараты на основе соединений висмута известны около 200 лет и используются для лечения желудочно-кишечных заболеваний. Современным эффективным препаратом из этого ряда признан комплексный цитрат висмута K3(NH4)2Bi6O3(OH)5(Hcit)4.

Элементы VII группы

Из элементов побочной группы интересно применение в радиофармации меток 99Tc в виде сложного координационного соединения (препарат церетек) для диагностики заболеваний сердца, костей, почек и печени. В радиотерапии используются также комплексы органический фосфоновых кислот с изотопом 186Re.

Элементы VIII группы

Из лекарственных средств, содержащих элементы VIII группы, широко известны препараты железа, используемые для лечения железистой анемии (глюконат железа, гемостимулин и др.), для лечения красной и лекарственной волчанки (сидопирин – комплекс железа с пиридоксином и его производными – компонентами витамина В6.

Считают, что причиной возникновения так называемого «системного» заболевания – волчанки, является «уход» меди из координационного узла полисахаридов соединительных тканей из-за принудительной координации меди лигандами некоторых лекарственных препаратов (противогипертонического средства апрессина или, например, противотуберкулезного препарата тубазида). Сидопирин, содержащий Fe(3+) в комплексе с биолигандом пиридоксином, подавляет высвобождение меди из нативного комплекса, защищая соединительные ткани от разрушения. Известно также, что нитропруссид натрия Na2[Fe(CN)5NO], который известен с 50-ых годов ХХ в., служит средством для понижения артериального давления, так как этот препарат расслабляет мускулатуру сосудов. Комплексы Co и Ni с тиосемикарбазонами и основаниями Шиффа проявляют слабые бактерицидные свойства.

Особую роль в последние 30 лет приобрели комплексные соединения платины, применяемые для лечения онкологических заболеваний. Первым препаратом был комплекс цис-дихлородиамминплатина (ЦДДП), предложенный в 1969 г. Розенбергом и Ван Кампом. В последующие годы были синтезированы и исследованы сотни комплексов платины и других металлов VIII группы, но лишь единичные из них проявляли заметную противоопухолевую активность. Так, например, были получены и опробованы в клинических испытаниях для лечения карциномы Эрлиха оксиды, галогениды, цианиды, аммины Cu, Pb, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Ru, Rh, Os. Оказалось, что лишь слабую активность проявляют соединения Pb, Cr и Mn. Лучшими канцеростатиками были признаны только соединения платины, которые позволяют в 80 – 90% случаев продлить жизнь пациентам.

Мишенью действия платиновых препаратов является ДНК (рис.1). Было доказано, что плоские комплексы платины внедряются между нитями ДНК, распирая их и предотвращая нежелательное деление и рост клеток. Отмечено, что наличие у Pt2+ конфигурации d8 требует квадратноплоской конфигурации комплекса. Такая же конфигурация может быть у комплексов Pd(2+), Au(3+), Rh(1+), Ir(1+), но эти ионы либо легко восстанавливаются, либо стремятся перейти в неплоский координационный полиэдр.

Координационные соединения Pd с аминокислотами, катехоламинами и некоторыми гетероциклическими азотсодержащими лигандами нашли применение в качестве эффективных иммуномодуляторов, способствующих восстановлению клеток после, например, радиационного поражения.

Для координационных соединений металлов VIII группы отмечена также бактерицидная активность: это K3[Rh(NO2)6], транс-[RhCl(py)4]Cl⋅ H2O, K2[RuCl5(NO)], (NH4)2[IrCl6], [Pd(NH3)ox], [Pd(Q)2]⋅ 2H2O (Q = меркаптопурин или др. гетероциклический амин), (NH4)2[OsCl6]. 


Основные принципы бионеорганической химии — это общие принципы физической химии, таких как концепция жестких и мягких кислот и оснований, хелатный эффект, настройка окислительно-восстановительных потенциалов, скорости обмена лигандов и др., в применении к координационной химии и биохимии. Природа использует в активных центрах металлобелков элементы с наибольшей относительной распространенностью, высокой кинетической лабильностью и термодинамической устойчивостью. Лабильность обеспечивает быструю сборку и разборку окружения иона металла, а также быстрое связывание и диссоциацию субстратов. Выбор металла с низкой относительной распространенностью для определенной специфической функции также возможен при процессе, протекающем с потреблением энергии.

Рекомендуемая литература

1. К.Б. Яцимирский. Введение в бионеорганическую химию. Киев. Наукова  думка. 1976.

2. М. Хьюз. Неорганическая химия биологических процессов. М.Мир. 1983.

3. R.J.P. Williams. Missing  information in bio-inorganic chemistry. Coord. Chem. Rev. 1987, v.79, №3, p. 175 – 193.

4. R.J.P. Williams. Bio-inorganic chemistry. Its conceptual evolution. Coord. Chem. Rev. 1990, v.100, p.573 – 610.

5. Ei-Ichiro Ochiai. Principles in bioinorganic chemistry. J. Chem. Educ. 1978, v.55, № 10, p.631 – 633.

6. Ei-Ichiro Ochiai.  Environmental bioinorganic chemistry. J. Chem. Educ. 1974, v. 51, № 4, p.235 – 238.

7. Добрынина Н.А. Биологическая роль некоторых химических элементов. Химия в школе. 1991. №2. С. 6 – 14.

8. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло. Соросовский образовательный журнал (SEJ). 1996. №3(4). С.4.

9. G.L.Miessler,  D.A.Tarr. Inorganic chemistry. Prentice-Hall. Int.Ed. 1991. Ch.15.

10. P.G.Nelson. Important elements. J.Chem. Educ. 1991, v.68,  № 9, p.732 – 737.

11. Bowen H.J.M.  Environmental Chemistry of Elements. Academic Press, London, 1979.

12. NatureInsight, Metalloproteins Vol. 460, No. 7257 pp 813–862

13. I. Bertini «Biological inorganic chemistry: structure and reactivity», 2007, University Science Books

14. S.J. Lippard, J M Berg Principles of bioinorganic chemistry, University Science Books, 1994, 411     

15. R. M. Roat-Malone, Bioinorganic chemistry: a short course, 2007, 501

16. Kirby A.J., Hollfelder F. From Enzyme Models to Model Enzymes, 2009, RSC

17. Artificial Receptors for Chemical Sensors, V.M. Mirsky, A.K. Yatsimirsky, 2011

18. Principles and methods in supramolecular chemistry, H.-J. Schneider, A.K.Yatsimirsky, 2000, 349.

19. M. Gielen, E.R.T. Tiekink, Metallotherapeutic drugs and metal-based diagnostic agents: the use of metals in medicine, 2005

20. Добрынина Н.А. Бионеорганическая химия, методическое пособие для студентов, 2007, Москва

Ссылки

  1. How the Sodium Potassium Pump WorksThe sodium/potassium pump  ↑ 1
  2. Chlorophyll  ↑ 1
  3. Calcium Pump Protein  ↑ 1
  4. Hemoglobin  ↑ 1
  5. см., например Assembly and evolution of Complex Fe-S Clusters as Revealed by X-ray Crystallography  ↑ 1
  6. Витамин B12  ↑ 1
  7. A Tour of Cu-Zu Superoxide Dismutase  ↑ 1
  8. A Tour of Carbonic Anhydrase  ↑ 1
  9. см. цикл азота  ↑ 1
  10. Metallotherapeutic Drugs and Metal-based Aiagnostic Agents: The Use of Metals in Medicine by Marcel Gielen, Edward R. T. Tiekink  ↑ 1

Авторы статьи

Сакодынская Инна Карловна (к.х.н., ведущий научный сотрудник химического факультета МГУ),

Добрынина Наталия Александровна (к.х.н., доцент химического факультета МГУ)

Эта статья еще не написана, но вы можете сделать это.