Бионеорганическая химия
Бионеорганическая химия - область химии, исследующая роль отдельных химических элементов (прежде всего металлов) в живой природе.
↑Предмет и задачи бионеорганической химии
Бионеорганическая химия (БНХ) возникла во 2-й половине ХХ века на стыке биологии, химии, медицины, биохимии, молекулярной биологии и др. Формирование БНХ как науки было подготовлено многочисленными экспериментальными данными в области классической химии, медицины, токсикологии и науки о питании. БНХ является своеобразным «мостом» между неорганической химией и биохимией.
Основной задачей БНХ является изучение роли химических элементов в возникновении и развитии физиологических и патологических процессов в живом организме. Отсюда вытекает тесная связь БНХ с биохимией, медициной, фармакологией, экологией. Каждая из этих областей науки подходит к изучению БНХ со своей стороны и использует присущие данной конкретной науке методы исследования. БНХ – сравнительно молодая область науки. По образному выражению одного из её основоположников Р.Дж.П.Уильямса (R.J.P.Williams) «бионеорганическая химия в настоящее время похожа на неорганическую химию до открытия Периодического закона». Действительно, несмотря на обширный накопленный к настоящему времени материал о роли химических элементов в биосфере, об участии как простых, так и сложных химических соединений в жизненно важных процессах, механизмы действия множества соединений до сих пор до конца не выяснены. Можно только сделать вывод, что свойства элементов (степень окисления, координационное число и др.), проявляемые ими в биосфере, часто отличаются от тех, которые эти элементы проявляют в геосфере. Многие важные биологические процессы требуют участия металлов — это и дыхание, и фотосинтез, и передача нервных импульсов, и многие метаболические превращения, и сокращения мускулов, а также защита от токсичных и мутагенных воздействий, и многое другое. Поэтому особое внимание БНХ уделяет роли элементов-металлов в живом организме, в последнее время БНХ называют, как правило, область науки, изучающую роль металлов в живой природе. Как известно, одной из главный функций ионов металлов является способность к комплексообразованию, поэтому «БНХ по сути своей является биокоординационной химией (БКХ)», К.Б.Яцимирский. Основные задачи БНХ и БКХ можно сформулировать следующим образом:
- изучение на молекулярном уровне взаимодействия металлов (в первую очередь биометаллов) с биолигандами;
- исследование природных соединений, содержащих металлы, — металлобелков, металлоферментов, проблемы транспортировки и накопления металлов in vivo,
- моделирование биологических и биохимических процессов;
- использование результатов БНХ в медицине: диагностика заболеваний, создание новых препаратов и установление механизма их действия;
- применение в охране окружающей среды, в агротехнике.
Одной из главных трудностей БНХ является правильная экстраполяция результатов, полученных in vitro, на объяснение процессов, протекающих in vivo, (т.е. в живой природе).
Таким образом, бионеорганическая химия объединяет два основных направления: изучение природных соединений, содержащих неорганические элементы, и введение металлов в биологические системы в качестве зондов, искусственных субстратов и лекарств.
↑ Биологическая роль важнейших биометаллов
Бионеорганическая химия по сути своей является биокоординационной химией, так как ионы металлов находятся в организмах в виде комплексных (координационных) соединений. Биолиганды различных типов имеют набор разнообразных донорных атомов: O, S, N, P, - с которыми большинство металлов образуют координационные связи.
К биогенным металлам относят следующие 10: s-элементы Na, K, Mg, Ca; 3d-элементы Mn, Fe, Co, Cu, Zn и лишь один 4d-элемент - Mo. Многие другие металлы, кроме 10 упомянутых, также проявляют биогенные свойства, но их роль пока до конца не выяснена. Так как биогенные металлы обладают различными свойствами, в большинстве случаев отвечающими их положению в Периодической системе, то и биологические функции их различны (табл. 4). Так, ионы щелочных металлов, менее всего способные к образованию координационных связей, участвуют в создании электролитной среды организма, определяют процессы всасывания веществ из-за различий в осмотическом давлении в органах и тканях. Ионы Са2+, образующие плохорастворимые соединения, служат основой «несущих» систем организма: скелета, хрящей. Биометаллы являются центрами около 30% всех ферментативных систем (табл.1). Так, легко гидролизующиеся металлы (Mg, Zn) участвуют в реакциях ферментативного гидролиза; металлы, проявляющие переменную валентность и переменное координационное число (Cu, Fe, Mo) регулируют многие окислительно-восстановительные процессы. Биосфера представляет собой среду с подвижным равновесием как на макро-, так и на микро-уровне. Для элементов в биосфере характерно распределение во внутри- или внеклеточном пространстве. Так, например, внеклеточными элементами являются Na, Ca, Cu, Mo, Cl, Si, Al, а внутриклеточными - K, Mg, Fe, Co, Zn, Ni, Mn, S, P, Se.
Натрий, калий
Если в геосфере ионы Na+ и К+ встречаются всегда вместе, и их разделение представляет непростую задачу, то в биосфере эти ионы распределяются по разные стороны клеточных мембран. Эти ионы непрерывно движутся по ионным каналам в обоих направлениях, причем против градиента концентраций, т.е. от области меньших концентраций в сторону больших. Самопроизвольно такой процесс протекать не может, и энергию ему сообщает реакция гидролиза АТФ. К+ проникает внутрь клетки за счет сродства к белку мембраны фосфатопротеину. В клетке происходит гидролиз АТФ с образованием АДФ (аденозиндифосфорной кислоты), освобождающаяся группа РО43- фосфорилирует фосфатопротеин, и он «отпускает» ион К+ во внутриклеточное пространство. Полученный фосфорилированный фосфатопротеин обладает, в свою очередь, повышенным сродством к иону Na+, он захватывает его и “уходит” с ним наружу, где “отпускает” ион Na+ «на свободу» во внеклеточное пространство. Так по одной из схем работает калий-натриевый насос http://highered.mcgraw-hill.com/sites/0072495855/student_view0/chapter2/animation__how_the_sodium_potassium_pump_works.html и http://www.brookscole.com/chemistry_d/templates/student_resources/shared_resources/animations/ion_pump/ionpump.html, основной задачей которого является поддержание баланса калий – натрий во всех системах организма. Этот баланс обеспечивает, во-первых, поддержание необходимого осмотического давления биожидкостей, которое является движущей силой всех процессов всасывания и выведения; во-вторых, сохранение присущего каждому органу и ткани значения рН; в-третьих, натрий и калий играют важнейшую роль в передаче нервных импульсов.
Магний, кальций
Ион Mg2+ - более сильный комплексообразователь, чем ион Са2+, и поэтому служит центром некоторых металлоферментов (табл.1), например, катализирует столь важный гидролиз АТФ. В растительном мире Mg2+ входит в координационный центр хлорофилла (http://www.chm.bris.ac.uk/motm/chlorophyll/chlorophyll_h.htm), управляющего таким глобальным процессом, как фотосинтез, состоящий в превращении Н2О и СО2 в углеводы и О2 под действием световой энергии. В этой окислительно-восстановительной реакции СО2 восстанавливается до углеводов, а Н2О окисляется до О2. На 1-й стадии фотосинтеза хлорофилл, в координационном центре которого находится ион Mg(2+), фотохимически возбуждается и с участием железосерных белков восстанавливает СО2. 2-я стадия фотосинтеза включает целую серию реакций с участием молекул АДФ, АТФ, производных хинона, комплексов Mn(2+) и Mn(4+), в результате чего Н2О окисляется до О2. Надо отметить, что координация Mg2+ с хлорофиллом нетипична с точки зрения классических представлений о Mg как комплексообразователе, так как он координирован с донорными атомами N и проявляет нехарактерное для него координационное число 5.
Содержание Са2+ в организме составляет ~1%, он содержится в каждой клетке живого организма. Кальций – 5-й по распространённости in vivo элемент после C, H, O, N. В организмах млекопитающих 95% кальция приходится на твердые ткани: кости и зубы, где он находится в виде фторапатита и гидроксиапатита; в организмах птиц и моллюсков преобладает СаСО3. Кальций тесно связан с процессами биоминерализации. В стенках сосудов и артерий кальций присутствует в виде СаСО3, комплекса с холестерином, а в почках – в виде оксалатов или уратов (солей мочевой кислоты). Ионы Са2+ принимают активное участие в сокращении мышечных волокон, активации многих ферментов (табл.1), регуляции процесса свертывания крови. Концентрация Са2+ в организме регулируется гормонами паращитовидных желез кальцитонином, а усвоение определяется содержанием в организме витамина D. Недостаток этого витамина приводит к снижению всасывания Са и проявляется в виде заболевания рахита. Са – внеклеточный элемент; его концентрация в клетке мала: ~ 10 –7 моль/л, а вне клетки - ~ 10-3 моль/л, причем этот градиент концентраций сохраняется благодаря Са-насосу, http://www.youtube.com/watch?v=Hni5QyiTjIs. Некоторые соли Са2+ применяются в качестве лекарственных средств: хлорид и глюконат, гипс CaSO4.
d- элементы – биометаллы
Переходные биометаллы обладают особыми свойствами, главное из которых – высокая способность к комплексообразованию. Образуя разнообразные комплексы с многочисленными биолигандами живого организма (табл.1), переходные биометаллы по существу ведут себя, как «организаторы жизни».
Так, например, Mn2+, радиус которого близок к таковому для Mg2+, образует комплексы с О- и N-донорными биолигандам. Марганец входит в состав активного центра многих ферментов, (табл. 1), а также участвует в синтезе витаминов группы В и влияет на синтез гемоглобина.
Таблица №1
Некоторые металл-содержащие белки и ферменты
Биометалл |
Биолиганд |
Na(+) |
Активатор Na-специфичной АТФ-азы |
К(+) |
Активатор пируватфосфокиназы и К-специфичной АТФ-азы |
Mg(2+) |
Активатор фосфотрансферазы, фосфогидразы |
Са(2+) |
Кальцитонин, аспартаты, глутаматы |
Mn(2+,4+) |
Пируваткарбоксилаза, аргиназа, холинэстераза,фосфоглюкомутаза, перокисдаза, аминофенолоксидаза |
Fe(гем) |
Гемоглобин, пероксидаза, каталаза, цитохром Р-450, триптофан, диоксигеназа, цитохром с |
Fe(не гем) |
Пирокатехаза, ферредоксин, гемэритрин, трансферрин, аконитаза |
Со(В12 коэнзим) |
Глутаматмутаза, диолдегидраза, метионинсинтетаза |
Со(2+), нонкоррин |
Дипептидаза, рибонуклеотидредуктаза |
Cu(2+) |
Тирозиназа, аминоксидаза, лакказа, пероксидаза, аскорбатоксидаза, церулоплазмин, супероксиддисмутаза, пластоцианин, метионинсинтетаза |
Zn(2+) |
Карбангидраза, карбоксипептидаза, алкогольдегидрогеназа |
Мо(6+) |
Альдегидоксидаза, ксантиндегидрогеназа, железосерные белки, нитрогеназа |
Физиологическая роль железа связана с его способностью образовывать комплекс с молекулярным О2, а также с различными биолигандами . Проявляя степени окисления 2, 3 и 4 и координационные числа 4 и 6, железо очень мобильно в своих соединениях, легко переходя от одного типа координации биолиганда к другому. В организме железо встречается как в виде «гемовых» соединений (гемоглобин, миоглобин), так и в «негемовой» форме (ферритин, сидерофилин). Гемоглобин – тетрамер из подобных миоглобину субъединиц с 4-мя атомам железа, совместно связывающими кислород, см. http://www.bio.davidson.edu/Courses/Molbio/MolStudents/spring2003/Stonestreet/Hemoglobinpage.htm. Ключевой момент участия гемоглобина в дыхательным цикле состоит в координации молекулы О2, втягивании фрагмента гемоглобина Fe --- O2 в так называемый «имидазольный карман», а затем распределении О2 током крови по сосудам. Токсическое действие молекул и ионов, сходных с молекулой О2 : CN-, CO и др., - обусловлено их более прочной связью с ионом Fe. Негемовые протеины - железосерные белки ферритин, трансферрин - играют роль «накопителей» железа, необходимого для работы различных железозависящих ферментов (пероксидаза, каталаза). Некоторые из этих соединений имеют небольшую молярную массу и построены в виде клеток – кластеров, см., например http://www-ssrl.slac.stanford.edu/research/highlights_archive/fe-s_clusters.html.
К белкам – переносчикам электронов относятся и железосерные белки, содержащие фрагменты кластера (Fe-S)n , называемого ферредоксином. В них железо тетраэдрически окружено атомами серы тиолатных фрагментов цистеина. Известны примеры координации железом кроме атомов серы также и карбоксилатых лигандов, имидазола, алкоксигрупп (в серине) и внешних лигандов Н2О и ОН-. При
этом координационное число атома железа возрастает до 6. Помимо кубических кластеров типа [4Fe – 4S] известны и более крупные : [8Fe - 7S] и [Mo–7Fe–8S–X] (в нитрогеназе).
Низкое содержание железа в крови приводит к заболеванию железистой анемии.
Кобальт входит в состав кобаламина (http://www.google.ru/imglanding?q=cobalamin+structure&um=1&hl=ru&newwindow=1&client=firefox&hs=sQo&sa=X&rls=org.mozilla:ru:official&biw=1280&bih=829&tbs=isch:1&tbnid=In62SLqhHLUzIM:&imgrefurl=http://www.daviddarling.info/encyclopedia/V/vitamin_B12.html&imgurl=http://www.daviddarling.info/images/vitamin_B12.gif&zoom=1&w=308&h=400&iact=rc&ei=WpnmTP7MHMGEOsrcwIsK&oei=WpnmTP7MHMGEOsrcwIsK&esq=1&page=1&tbnh=159&tbnw=120&start=0&ndsp=24&ved=1t:429,r:0,s:0) – витамина В12. Это эндогенный витамин, который синтезируется микрофлорой кишечника. Кобаламин содержит макроцикл – корриновое кольцо, связанное с нуклеотидом и диметилбензимидазолом. Полость в центре корринового кольца занята атомом Со с координационным числом 5, а шестое координационное место может занимать, как например в коферменте В12, 5-деоксиаденозин, связанный с Со через группу –СН2 -. Благодаря этому кофермент В12 является редким примером природного металлорганического соединения. Если шестое координационное место занимают какие-либо другие небольшие лиганды, то получается аквакобаламин, гидроксокобаламин, цианокобаламин (известный как собственно витамин В12 . В кобаламине атом Со может находиться в трёх состояниях окисления: +3, +2 и +1, причем все они низкоспиновые. Главная ферментативная роль кобаламина связана с переносом атомов Н или групп СН3 между биолигандами. При недостатке витамина В12 возникает заболевание злокачественная анемия. Соли Со2+ способствуют накоплению некоторых других витаминов: пиридоксина, никотинамида, - которые положительно влияют на все виды обмена веществ: белковый, минеральный и углеводный. Избыток Со подавляет функции щитовидной железы, так как влияет на содержание иода в её гормоне. Это проявляется в виде заболевания – эндемического зоба, распространенного в регионах с повышенным содержанием кобальта в почве и питьевой воде. Интересно отметить, что ближайший аналог Со - никель – считается нежелательным и даже опасным в биосфере. Однако, Ni (в не установленной до сих пор степени окисления) входит в активный центр фермента уреазы, ответственной за гидролиз мочевины, а также вместе с кофактором F-430 «помогает» бактериям-метаногенам восстанавливать группы СН3СО- до СН4.
Человек в сутки поглощает с пищей 2 – 3 мг меди, из которых усваивается всего 30%. В растительных и животных организмах медь находится в виде координационных соединений, причем в основном это медьсодержащие белки (табл.1). Ферментов, содержащих медь в активном центре, насчитывается более 20, большинство из которых оксидазы, биологическая роль которых связаны с процессами гидроксилирования, окислительного катализа, переноса кислорода. Наиболее подробно изучена роль меди в ферменте цитохромоксидазе, который управляет реакциями типа О2 ® Н2О, О2® Н2О2, а также очень важной для организма реакцией диспропорционирования О2- ® О2- + Оо , протекающей при участии фермента супероксиддисмутазы (http://www.chem.utoronto.ca/coursenotes/GTM/JM/SOstart.htm). Отклонения от нормы в содержании меди приводит к тяжелым и часто необратимым заболеваниям. Так, например. выведение меди из соединительной ткани физиологическим путем или под действием некоторых лекарств ведет к красной волчанке, а накопление меди в печени или мозге – к ревматоидному артриту – болезни Вильсона.
Ионы Zn2+ образуют комплексы с лигандами с донорными атомами О и N. Цинк входит в состав активного центра в состав многих важных ферментов (табл.1), в основном, катализирующих реакции гидролиза пептидов, коллагена, фосфолипидов и др. Цинк активирует фермент карбангидразу (http://www.chem.utoronto.ca/coursenotes/GTM/JM/CAstart.htm), ответственный за гидратацию СО2 в биожидкостях и перенос ионов Н+ к СО32- . Цинк нормализует сахарный обмен и необходим для нормальной секреции инсулина.
Цинк-содержащие белки образуют примечательные по своей форме «цинковые пальцы», играющие большую роль в связывании и распознавании ДНК (факторы транскрипции с доменами типа «цинковые пальцы», нуклеазы с «цинковыми пальцами») и, следовательно, в передаче генной информации. Схема связывания ДНК наглядно представлена на сайте http://www.youtube.com/watch?v=GRL_rdB30GY . Образование «цинковых пальцев» происходит за счет координации фрагментов белка типа (Cys)2(His)2, (Cys)3(His), (Cys)4 (либо тиолатные кластерные комплексы с мостиковыми остатками цистеина) с цинком, при этом образуются характерные складки – «пальцы» . Повторяюшиеся домены обеспечивают многоточечное и специфичное связыванние с ДНК.
Молибден способен проявлять как различные степени окисления (+4, +5, +6), так и переменные координационные числа (4, 5, 6, 8). Поэтому биологическое действие Мо разнообразно. Именно наличие Мо позволяет бобовым растениям усваивать атмосферный азот (см. цикл азота http://www.backyardnature.net/nitrocyc.htm). В организме животных Мо входит в состав окислительно-восстановительных ферментов (табл.1), в том числе ксантиноксидазы, участвующей в обмене пуринов и переносе О2. При избытке Мо в почве он накапливается в организме, что способствует активизации ксантиноксидазы и синтезу избыточного количества мочевой кислоты. В результате этого образуются кальциевые соли этой кислоты – ураты, которые отлагаются в суставах, вызывая подагру.
Комплексы металлов применяются в виде разнообразных лекарственных средств, так как хорошо известно, что комплексы лучше, чем свободные лиганды, проникают через каналы мембран.
↑ Токсическое действие металлов
Рассматривая токсическое окружающей среды, часто употребляют термин «токсичные элементы» или «токсичные соединения». Однако, токсичное действие того или другого элемента существенным образом зависит от его распространенности в окружающей среде, в том числе и от того, является ли токсичное соединение природным или образовалось в результате промышленной деятельности человека. Кроме того, ни одно соединение нельзя назвать абсолютно токсичным или абсолютно нетоксичным; как писал Парацельс «Всё яд, дело в дозе». Каждый орган или ткань живого организма нормально функционирует лишь для некоторого интервала (допустимых значений) концентраций какого-либо соединения. Отклонения содержания этого соединения от нормы вызывает патологическую реакцию и является, собственно, причиной токсичности. На токсичность соединений существенно влияют : доза; общие свойства соединения; способность биологической системы абсорбировать и транспортировать соединение к необходимому органу; способность соединения трансформироваться в более или менее токсичные формы; способность соединения взаимодействовать с макромолекулами. Так, например, многие тяжелые металлы токсичны, так как блокируют многие ферменты (табл.2), но так как многие из них относятся к редким и рассеянным элементам, то токсичность их не так значима. Снижена токсичность и тех соединений, которые плохо растворимы в воде (например, PbS) и не усваиваются организмом. Однако, токсичность соединений некоторых элементов, например ртути, повышается из-за действия микроорганизмов, легко усваивающих плохорастворимые соединения ртути и затем «передающие» их высшим животным.
Таблица №2
Ферменты, ингибируемые тяжелыми металлами
Металл |
Фермент |
Hg(2+) |
Щелочная фосфатаза, глюкоза-6-фосфатаза, лактодегидрогеназа |
Cd(2+) |
Аденозинтрифосфатаза, алкогольдегирогеназа, амилаза, карбоангидраза, карбоксипептидаза,глутаминооксалоацетатотрансаминаза |
Pb(2+) |
Ацетилхолин, эстераза, щелочная фосфатаза, аденозинтрифосфатаза, карбоангидраза, цитохромоксидаза |
В настоящее время существуют особые отрасли науки, такие как токсикология, экотоксикология, возникшие на стыке биологии, медицины, физиологии, популяционной генетики, химии, которые интенсивно изучают причины токсичности веществ и способы детоксикации.
Из объектов бионеорганической химии именно тяжелые металлы в форме комплексов наиболее опасны для жизнедеятельности организмов. Атака тяжелых металлов направлена на гемсодержащие белки и ферменты; на системы пероксидного и свободнорадикального окисления липидов и белков; на системы антиоксидантной защиты; на ферменты транспорта электронов и синтеза АТФ; на белки клеточных мембран и ионные каналы мембран. Так, например, ионы Pb(2+), Hg(2+), Co(2+), Cd(2+) образуют прочные комплексы с аминокислотами и многими другими биолигандами, в особенности содержащими группы RS- и HS-. Токсическое действие тяжелых металлов проявляется в том, что, обладая подходящим размером и характером электронной оболочки, они могут вместо биометаллов «встраиваться» в соответствующие рецепторы, блокируя действие субстратов (табл.2).
↑Лекарственные препараты на основе координационных соединений металлов
Если в организме обнаружены токсичные металлы в количестве, превышающем допустимый порог, то для выведения их применяются специальные препараты. Обычно это активные лиганды с набором различных донорных атомов и способные образовывать прочные комплексы с нежелательными металлами.
Если ион металла специально вводят в организм в виде лекарственного средства, то удобной формой для этого служит обычно координационное соединение данного металла с лигандом, который либо присутствует in vivo (эндогенный лиганд), либо с нетоксичным экзогенным лигандом. Доказано, что биодоступность комплекса, как правило, выше, чем у свободного иона металла, так как комплекс легче проходит через липидные оболочки клеток по ионным каналам. Комплексы металлов широко используются в качестве лекарственных средств (http://books.google.ru/books?id=dxkgabssOu0C&printsec=frontcover#v=onepage&q&f=false). Рассмотрим, следуя группам Периодической системы, важнейшие координационные соединения металлов, играющие значительную роль в фармакологии.
Металлы I и П побочных групп Периодической системы.
Простые некомплексные соединения металлов I и П групп издавна нашли применение в качестве антисептических средств, например CuSO4, AgNO2, HgNH2Cl, HgCl2, ZnS, ZnO и др., а также и сами чистые металлы Cu, Ag, Au в тонкоизмельченном виде. Комплексы меди с тиосемикарбазонами и Шиффовыми основаниями применяются в качестве бактерицидных средств. Лечение препаратами золота, называемое хризотерапией, было известно еще с 2500 г. до н.э. в Китае. В виде официальных фармацевтических средств соединения золота нашли применение с 20-ых годов ХХ в. как средства для борьбы с туберкулезом, артритами и др.
Действие препаратов Au начинается с того, что вводимые внутривенно комплексы диссоциируют в плазме крови, и свободные ионы Au+ связываются с тиоловыми (-SH) группами белков крови и быстро разносятся по организму. Считают, что ионы Au+ блокируют избыточные сульфгидрильные группы, но могут и действовать по-другому, например, ингибируя активные формы радикалов ОН и О2-. Главным недостатком препаратов Cu, Ag, Au является плохая переносимость желудком. Отклонения от нормы в содержании меди приводит к тяжелым и часто необратимым заболеваниям. Так, например, выведение меди из соединительной ткани физиологическим путем или под действием некоторых лекарств ведет к красной волчанке, а накопление меди в печени или мозге – к ревматоидному артриту – болезни Вильсона.
Препараты биометаллов Mg и Са, в том числе и комплексные, являются распространенными антацидными (противокислотными) средствами. Комплексы магния и калия с аспарагиновой и глутаминовой кислотами, аспаркам и глутамаг соответственно, являются лекарственными препаратами, улучшающими тонус кровеносных сосудов.
Некоторые соли Са2+ применяются в качестве лекарственных средств: хлорид CaCl2, комплекс с глюконовой кислотой (глюконат), гипс CaSO4• 2Н2О.
Препараты, содержащие Zn, предназначены для правильного функционирования Zn-зависящих ферментов, что важно, например, при лечении сахарного диабета.
Препаратов ртути теперь обычно избегают из-за токсичности ртутьорганических соединений, но раньше использовали сулему HgCl2 как антисептик при контакте с больными проказой и ртутносерную мазь при лечении кожных заболеваний.
Металлы Ш группы
Соединения Al в сочетании с оксидами MgO, SiO2 давно известны как антациды. Интересно, что Al, широко распространенный в геосфере, практически не усваивается живыми организмами. Причиной этого является плохая растворимость гидроксида и фосфата Al, которая не позволяет этим соединениям накапливаться в организме. Однако, комплексы Al с такими биолигандами, как углеводы и жиры, содержащими большое количество донорных атомов кислорода, являются нейротоксичными и, отлагаясь в тканях мозга, способствуют развитию болезни Альцгеймера. Поэтому в настоящее время рекомендуют избегать алюминиевой посуды для приготовления пищи.
Соединения Ga , а именно нитрат галлия был известен как первый «неплатиновый» канцеростатик, то есть препарат, останавливающий рост опухолевых клеток. Механизм действия препарата не выяснен, но предполагают, что ионы Ga3+ могут частично ингибировать ДНК- и РНК-зависящую полимеразу, а также подавляют захват ионов Са молекулами АТФ. Изотоп индия 111In в виде его комплекса с этилендиаминтетраметиленфосфоновой кислотой используется в радиофармации. Комплексы таллия применяют для борьбы с грызунами.
Редкоземельные элементы
Редкоземельные элементы (РЗЭ, лантаниды, Ln) не относятся к классическим биометаллам. Однако известно, что они способны проявлять некоторую биологическую активность. Так, было обнаружено, что РЗЭ накапливаются в листьях папоротников, в жень-шене, в некоторых алкалоидах, выделенных из растений. В живых организмах РЗЭ концентрируются, главным образом, в скелете (тяжелые РЗЭ), в жировой ткани печени (легкие РЗЭ), а также в плазме крови. РЗЭ могут поступать в живые организмы с питьевой водой, с атмосферной пылью. Промышленные выбросы также содержат оксиды РЗЭ в пламени и дымах.
Биологическая роль РЗЭ, их токсическое и фармакологическое действие многие годы оставались в тени. Первое упоминание о фармакологическом действии солей РЗЭ было в конце XIX века, когда было предложено использовать оксалат церия Се(С2О4)2 в качестве противорвотного средства. В 1897 г. сообщалось о противомикробном действии солей РЗЭ при лечении туберкулёза и проказы. Уже после 2-й мировой войны обратились к некоторым радиоактивным изотопам РЗЭ, которые, накапливаясь в определенных тканях организма, позволяют диагностировать различные патологии, а в ряде случаев и проявлять противоопухолевое действие, разрушая за счет радиоактивного излучения новообразования. С 20-ых годов ХХ века стало известно и о влиянии солей РЗЭ на свертываемость крови. Выяснилось, что способность ионов РЗЭ замещать ионы Са можно использовать не только для диагностического зондирования, но и для регуляции важных процессов обмена Са в организме, например, при свертывании крови. Ключевым моментом в каскадном процессе свертывания крови является образование комплекса Са с протромбином. Препараты РЗЭ, введенные в виде растворимых комплексов с биолигандами (аминокислотами, витаминами и др.), вытесняют Са из комплекса с протромбином, и кровяной сгусток не образуется. Это очень важно как для предотвращения коагуляции донорской крови при ее хранении, так и для препятствий при образовании тромбов in vivo. Эти антикоагулянтные свойства соединений РЗЭ до сих пор не нашли полноценного практического применения из-за необоснованной боязни токсического действия РЗЭ при внутривенном введении. Кроме того, широко известный антикоагулянт гепарин намного дешевле.
Что касается других видов фармакологического действия РЗЭ на организм, то сообщается о том, что РЗЭ снижают артериальное давление, понижают уровень сывороточного холестерина и глюкозы, угнетают аппетит, обладают умеренным противовоспалительным действием. К настоящему времени известны немногочисленные лекарственные препараты на основе РЗЭ. Это мазь флогосам на основе соединений самария, а также комплексы Gd с объёмными лигандами, например диэтилентриаминпентауксусной кислотой, ДТПК, - магневист, гадотерат, полиаспартат, используемые как контрастные вещества в медицинской томографии. Комплексы Eu применяются в флуоресцентном иммуноанализе. В 2000 – 2005 гг. на конгрессах по медицинской химии сообщалось, что некоторые соединения РЗЭ (особенно ионы Gd, Tb, Tm, Ce, но не La, Eu, Lu, а также Ca, Mg, Zn) являются антиоксидантами и выступают в качестве ловушек для активных кислородсодержащих радикалов. Что касается токсического действия РЗЭ, то обычно его преувеличивают. Сами ионы РЗЭ не относятся к агрессивным катионам, так как не обладают выраженными окислительными свойствами, а кроме того в значительной степени «закрыты» гидратными оболочками, что снижает их активность. Конечно, весьма токсичны ингаляции паров порошкообразных оксидов РЗЭ, соли РЗЭ эмбриотоксичны, так как вызывают деформацию скелета.
С другой стороны, способность некоторых металлов с выраженными спектральными и магнитными свойствами позволяет использовать их как зонды на места связывания биометаллов (табл.3). Наиболее применимы в качестве зондов ионы редкоземельных элементов, которые по радиусу и электронной оболочке являются близкими аналогами ионов Са(2+). Это же сходство ионов лантанидов и кальция позволило использовать комплексы РЗЭ как антикоагулянты крови, так как они вытесняют кальций из его комплекса с протромбином в каскадном процессе свертывания крови.
Таблица №3
Замещение катионов
Катион биометалла, радиус (нм) |
Катион металла-зонда |
К(+), 0,133 |
Tl(+), 0,140; Rb(+), 0,148 |
Mg(2+), 0,065 |
Mn(2+), 0,08; Zn(2+), 0,074; Be(2+), 0,034 |
Ca(2+), 0,099 |
Eu(2+),0,112; La(3+), 0,115; Nd(3+), 0,098 |
Zn(2+), 0,074 |
Co(2+), 0,082; Cd(2+), 0,097; Cu(2+), 0,072; Ni(2+),0,068 |
Элементы IV группы
Представителем Ge-содержащих препаратов является спирогерманий, обладающий свойствами
иммуностимулятора и цитостатика. Препарат олова – сталинон - применяют против фурункулёза, а раствор трибутилбензоата олова в смеси пропилового спирта с водой – как эффективное противогрибковое средство.
Элементы V группы
Лекарственные препараты на основе соединений висмута известны около 200 лет и используются для лечения желудочно-кишечных заболеваний. Современным эффективным препаратом из этого ряда признан комплексный цитрат висмута K3(NH4)2Bi6O3(OH)5(Hcit)4.
Элементы VII группы
Из элементов побочной группы интересно применение в радиофармации меток 99Tc в виде сложного координационного соединения (препарат церетек) для диагностики заболеваний сердца, костей, почек и печени. В радиотерапии используются также комплексы органический фосфоновых кислот с изотопом 186Re.
Элементы VIII группы
Из лекарственных средств, содержащих элементы VIII группы, широко известны препараты железа, используемые для лечения железистой анемии (глюконат железа, гемостимулин и др.), для лечения красной и лекарственной волчанки (сидопирин – комплекс железа с пиридоксином и его производными – компонентами витамина В6.
Считают, что причиной возникновения так называемого «системного» заболевания – волчанки, является «уход» меди из координационного узла полисахаридов соединительных тканей из-за принудительной координации меди лигандами некоторых лекарственных препаратов (противогипертонического средства апрессина или, например, противотуберкулезного препарата тубазида). Сидопирин, содержащий Fe(3+) в комплексе с биолигандом пиридоксином, подавляет высвобождение меди из нативного комплекса, защищая соединительные ткани от разрушения. Известно также, что нитропруссид натрия Na2[Fe(CN)5NO], который известен с 50-ых годов ХХ в., служит средством для понижения артериального давления, так как этот препарат расслабляет мускулатуру сосудов. Комплексы Co и Ni с тиосемикарбазонами и основаниями Шиффа проявляют слабые бактерицидные свойства.
Особую роль в последние 30 лет приобрели комплексные соединения платины, применяемые для лечения онкологических заболеваний. Первым препаратом был комплекс цис-дихлородиамминплатина (ЦДДП), предложенный в 1969 г. Розенбергом и Ван Кампом. В последующие годы были синтезированы и исследованы сотни комплексов платины и других металлов VIII группы, но лишь единичные из них проявляли заметную противоопухолевую активность. Так, например, были получены и опробованы в клинических испытаниях для лечения карциномы Эрлиха оксиды, галогениды, цианиды, аммины Cu, Pb, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Ru, Rh, Os. Оказалось, что лишь слабую активность проявляют соединения Pb, Cr и Mn. Лучшими канцеростатиками были признаны только соединения платины, которые позволяют в 80 – 90% случаев продлить жизнь пациентам.
Мишенью действия платиновых препаратов является ДНК (рис.1). Было доказано, что плоские комплексы платины внедряются между нитями ДНК, распирая их и предотвращая нежелательное деление и рост клеток. Отмечено, что наличие у Pt2+ конфигурации d8 требует квадратноплоской конфигурации комплекса. Такая же конфигурация может быть у комплексов Pd(2+), Au(3+), Rh(1+), Ir(1+), но эти ионы либо легко восстанавливаются, либо стремятся перейти в неплоский координационный полиэдр.
Координационные соединения Pd с аминокислотами, катехоламинами и некоторыми гетероциклическими азотсодержащими лигандами нашли применение в качестве эффективных иммуномодуляторов, способствующих восстановлению клеток после, например, радиационного поражения.
Для координационных соединений металлов VIII группы отмечена также бактерицидная активность: это K3[Rh(NO2)6], транс-[RhCl(py)4]Cl⋅ H2O, K2[RuCl5(NO)], (NH4)2[IrCl6], [Pd(NH3)ox], [Pd(Q)2]⋅ 2H2O (Q = меркаптопурин или др. гетероциклический амин), (NH4)2[OsCl6].
|
|
|
|
|
|||
Фрагмент двойной спирали молекулы ДНК раковой клетки |
Изменившаяся структура молекулы ДНК под действием «цисплатина» |
||
Рис. 1. Действие цисплатина на ДНК живой клетки. |
|||
Основные принципы бионеорганической химии — это общие принципы физической химии, таких как концепция жестких и мягких кислот и оснований, хелатный эффект, настройка окислительно-восстановительных потенциалов, скорости обмена лигандов и др., в применении к координационной химии и биохимии. Природа использует в активных центрах металлобелков элементы с наибольшей относительной распространенностью, высокой кинетической лабильностью и термодинамической устойчивостью. Лабильность обеспечивает быструю сборку и разборку окружения иона металла, а также быстрое связывание и диссоциацию субстратов. Выбор металла с низкой относительной распространенностью для определенной специфической функции также возможен при процессе, протекающем с потреблением энергии.
↑Рекомендуемая литература:
1. К.Б.Яцимирский. Введение в бионеорганическую химию. Киев. Наукова думка. 1976.
2. М.Хьюз. Неорганическая химия биологических процессов. М.Мир. 1983.
3. R.J.P.Williams. Missing information in bio-inorganic chemistry. Coord. Chem. Rev. 1987, v.79, №3, p. 175 – 193.
4. R.J.P.Williams. Bio-inorganic chemistry. Its conceptual evolution. Coord. Chem. Rev. 1990, v.100, p.573 – 610.
5. Ei-Ichiro Ochiai. Principles in bioinorganic chemistry. J. Chem. Educ. 1978, v.55, № 10, p.631 – 633.
6. Ei-Ichiro Ochiai. Environmental bioinorganic chemistry. J. Chem. Educ. 1974, v. 51, № 4, p.235 – 238.
7. Добрынина Н.А. Биологическая роль некоторых химических элементов. Химия в школе. 1991. №2. С. 6 – 14.
8. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло. Соросовский образовательный журнал (SEJ). 1996. №3(4). С.4.
9. G.L.Miessler, D.A.Tarr. Inorganic chemistry. Prentice-Hall. Int.Ed. 1991. Ch.15.
10. P.G.Nelson. Important elements. J.Chem. Educ. 1991, v.68, № 9, p.732 – 737.
11. Bowen H.J.M. Environmental Chemistry of Elements. Academic Press, London, 1979.
12. NatureInsight, Metalloproteins Vol. 460, No. 7257 pp 813–862
13. I. Bertini «Biological inorganic chemistry: structure and reactivity», 2007, University Science Books
14. S.J. Lippard, J M Berg Principles of bioinorganic chemistry, University Science Books, 1994, 411
15. R. M. Roat-Malone, Bioinorganic chemistry: a short course, 2007, 501
16. Kirby A.J., Hollfelder F. From Enzyme Models to Model Enzymes, 2009, RSC http://www.springer.com/chemistry/organic+chemistry/book/978-0-85404-175-6
17. Artificial Receptors for Chemical Sensors, V.M. Mirsky, A.K. Yatsimirsky, 2011
18. Principles and methods in supramolecular chemistry, H.-J. Schneider, A.K.Yatsimirsky, 2000, 349.
19. M. Gielen, E.R.T. Tiekink, Metallotherapeutic drugs and metal-based diagnostic agents: the use of metals in medicine, 2005 20. Добрынина Н.А. Бионеорганическая химия, методическое пособие для студентов, 2007, Москва http://www.chem.msu.su/rus/teaching/dobrinina/welcome.html |
Выходные данные:
- Просмотров: 123
- Комментариев: 0
- Опубликовано: 03.02.2011
- Версий: 49 , текущая: 49
- Статус: пользовательская
- Рейтинг: 100.0
Автор:
Сакодынская Инна Карловна
- Редактор
Соавторы:
Ссылки отсюда
Персоны:
Уильямс Роберт; Яцимирский Константин Борисович;
Произведения:Bio-inorganic chemistry. Its conceptual evolution; Missing information in bio-inorganic chemistry; Principles in bioinorganic chemistry; Биологическая роль некоторых химических элементов. Химия в школе.; Введение в бионеорганическую химию; Кислород в живой клетке: добро и зло. Соросовский образовательный журнал.; Неорганическая химия биологических процессов;
Категории:Генетика; Физиология; Физическая химия;
Детализирующие понятия:Активный центр; Биокоординационная химия; Биоминерализация; ДНК; Изотопы; Лиганды; Металлобелки (металлопротеины); Металлы-зонды; Моделирование биологических и биохимических процессов; Углеводы; Ферменты; Фотосинтез.